Brak poprawy po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych (tzw. depresja lekooporna) wymaga ponownej oceny diagnozy, przebiegu leczenia i czynników towarzyszących. Warto sprawdzić, czy leki były stosowane w odpowiedniej dawce i przez wystarczająco długi czas (efekt terapeutyczny pojawia się zwykle po 4–6 tygodniach). Lekarz może zaproponować zmianę preparatu, połączenie kilku leków (augmentacja), dodanie leków przeciwpsychotycznych, stabilizatorów nastroju lub psychoterapię. Skuteczne bywają także inne metody: terapia poznawczo-behawioralna, elektrowstrząsy (ECT), przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS), terapia światłem. Ważne jest wsparcie bliskich, aktywność fizyczna, zdrowa dieta i regularny kontakt z terapeutą. Nie należy rezygnować z leczenia – depresja lekooporna wymaga cierpliwości i indywidualnego podejścia.