Przewlekłe zmęczenie samo w sobie rzadko prowadzi bezpośrednio do śmierci, ale może być objawem poważnych chorób lub prowadzić do groźnych konsekwencji zdrowotnych. Skrajne wyczerpanie organizmu, brak snu, chroniczny stres, przepracowanie mogą osłabiać odporność, zwiększać ryzyko infekcji, zaburzeń rytmu serca, nadciśnienia, cukrzycy, depresji i wypadków (np. zaśnięcie za kierownicą). W historii medycyny opisano przypadki śmierci z powodu niewydolności narządów po długotrwałej bezsenności lub wyczerpaniu psychicznym (np. w obozach pracy, podczas tortur). Współcześnie zmęczenie jest jednym z głównych czynników ryzyka wypadków komunikacyjnych i zawodowych. Kluczowe dla zdrowia jest dbanie o higienę snu, odpoczynek, równowagę między pracą a życiem prywatnym i reagowanie na sygnały ostrzegawcze organizmu.
