W leczeniu opryszczki najskuteczniejsze są preparaty przeciwwirusowe dostępne bez recepty (acyklowir, penciclovir) lub na receptę (walacyklowir, famcyklowir). Najlepiej rozpocząć leczenie jak najwcześniej – już przy pierwszych objawach (mrowienie, swędzenie, pieczenie). Maści i kremy z acyklowirem należy nakładać kilka razy dziennie przez 5–7 dni. W cięższych przypadkach lub przy częstych nawrotach lekarz może zalecić tabletki przeciwwirusowe. Wspomagająco można stosować preparaty łagodzące objawy: maść cynkową, plastry na opryszczkę, żele z lidokainą (przeciwbólowe), balsamy ochronne. Należy unikać preparatów o niepotwierdzonej skuteczności (np. zioła, suplementy). W przypadku opryszczki narządów płciowych, zmian w okolicy oczu lub u osób z obniżoną odpornością konieczna jest konsultacja lekarska. Skuteczność leczenia zależy od szybkiego zastosowania preparatu i regularności stosowania.